Ein Überblick über die USP 800 für das Compounding von Arzneimitteln

von: Amy Zielenski & Jan Eudy

Vorschriften für Compounding-Apotheken

The last several years has brought about great attention and even scrutiny on compounding pharmacies and healthcare facilities. A regulatory spotlight has focused on how these trusted businesses protect the safety of their consumers, employees and the environment.  While the guidelines that have existed for decades include recommendations and brief descriptions of suggested Personal Protective Equipment (PPE) to be used when handling hazardous drugs (HD), new soon to be published guidelines such as the “ASHP Guidelines on Handling Hazardous Drugs”, and the United States Pharmocepeial Convention (USP) General Chapter <800> – “Hazardous Drugs – Handling in Healthcare Settings” take the role of PPE even further.  The need for best practices to mitigate the risk of exposure to hazardous drugs is now recognized at every point of the process of handling hazardous drugs, not only during the administering and compounding of the HD but also the manufacturing, receipt, storage, transport and disposal.

Traditionelle Compounding-Apotheken, die in Abschnitt 503a des Federal Food, Drug and Cosmetic Act1 genannt werden, müssen bei nicht sterilen Anwendungen die USP 795 "Pharmaceutical Compounding - Non-Sterile Preparations "2 , bei sterilen Anwendungen die USP 797 "Pharmaceutical Compounding - Sterile Preparations "3 und bei der Bewertung der persönlichen Schutzausrüstung für ihre Anwendungen die USP 800 "Hazardous Drugs - Handling in Healthcare Settings "4 einhalten. Diejenigen Compounding-Apotheken, die große Mengen auslagern, wie in Abschnitt 503b des Federal Food, Drug and Cosmetic Act5 angesprochen, müssen zusätzlich zu den oben genannten USP-Standards auch die Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding of Drugs; C.F.R. 21 §2106 und Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals C.F.R. 21 §2117 befolgen.

Was wird durch USP 795 abgedeckt?

Für Compoundeure, die unsterile Anwendungen ohne gefährliche Arzneimittel durchführen, dient die als PSA getragene Kleidung in Wirklichkeit dem Schutz der zu compoundierenden Zubereitung und der sauberen Umgebung. Die USP 795 enthält nur begrenzte Informationen über die erforderliche Kleidung, sieht aber die Verwendung von Haarschutz, Masken und Handschuhen vor. Glücklicherweise hat das Institute for Environmental Sciences and Technology (IEST) empfohlene Praktiken für Reinraumkleidung veröffentlicht. Die IEST-RP-CC003.4 "Garment System Considerations for Cleanrooms and Other Controlled Environments" (Überlegungen zum Bekleidungssystem für Reinräume und andere kontrollierte Umgebungen) ist eine wertvolle Ressource für Apotheken, die versuchen, die Anforderungen der USP-Normen an PSA-Kleidung zu erfüllen.

Die beste Vorgehensweise beim Ankleiden in einer unsterilen, reinen Compoundierumgebung besteht darin, vor dem Betreten der reinen Umgebung dreimal auf klebrige Matten zu treten, um die Schuhe zu reinigen, und Schuhüberzüge über die Straßenschuhe zu ziehen. Haarabdeckungen, auch Bouffants genannt, werden verwendet, um alle Haare zu erfassen, eine gründliche Reinigung der Hände vor dem Anziehen von unsterilen, puderfreien Handschuhen ist erforderlich, und es wird eine saubere Einweg-Reinraumkutte getragen. Es ist wichtig zu beachten, dass es industrielle Versionen und Reinraumversionen von Kleidungsstücken gibt. Bei den Bouffants sollte es sich um Reinraumbouffants handeln, die so konzipiert sind, dass sie nicht fusseln und nicht abfallen, und dasselbe gilt für die Masken. Masken und Bouffants sollten reinraumtauglich und in Kunststoff verpackt sein - nicht in Karton, um mögliche Verunreinigungen zu reduzieren. Kutten sollten sauber verarbeitet sein, mit gebundenen Nähten und einem Reißverschluss auf der Vorderseite, um die Gefahr des Durchbruchs lebensfähiger und nicht lebensfähiger Partikel durch den Träger zu verringern. Ein qualitativ hochwertiges Kleidungsstück erfüllt die IEST-RP-CC003.4 Partikelsauberkeitskategorie I und führt beim Tragen keine starke Partikelbelastung in die saubere Umgebung ein. Die Einwegkleidung sollte einzeln verpackt sein, um eine Kontamination während der Lagerung und des Anziehens zu verhindern.

Was wird durch USP 800 abgedeckt?

Ein Teil der USP 800 befasst sich speziell mit der erforderlichen PSA bei der Arbeit mit gefährlichen Arzneimitteln. Es liegt jedoch in der Verantwortung der Apotheken und Gesundheitseinrichtungen, ihre eigene Risikobewertung auf der Grundlage der Gefahrstoffe, mit denen sie arbeiten, durchzuführen. Die IEST-RP-CC003.4 kann dem benannten Fachmann, der mit der Einführung der richtigen PSA als Teil des Sicherheitsprogramms für den Umgang mit gefährlichen Arzneimitteln beauftragt ist, als Leitfaden dienen. In der IEST-Empfehlung CC003.4 wird empfohlen, bei der Auswahl von Einweg-Reinraumkleidung für Ihre spezifische Anwendung die folgenden Kriterien zu berücksichtigen

• Sauberkeit von lebensfähigen und nicht lebensfähigen Partikeln
• Elektrostatische Eigenschaften
• Dauerhaftigkeit
• Komfort
• Deckkraft
• Effizienz der Partikelfilterung
• Mikrobielles Eindringen
• Chemische Verträglichkeit
• Flüssigkeitswiderstand

Die American Society for Testing and Materials hat eine Norm für die Prüfung von Chemotherapie-Handschuhen (ASTMD-6978-05) (2013), die sich speziell auf Chemotherapeutika und die Dauer der Exposition bezieht. Derzeit gibt es keine derartige Norm für die Permeation von gefährlichen Medikamenten auf Reinraumkleidung. Die USP 800 besagt jedoch, dass PSA-Kleidung der Permeabilität von Gefahrstoffen widerstehen sollte und dass Stoffmäntel, OP-Kittel, Isolierkittel oder andere saugfähige Materialien keine geeignete Schutzoberbekleidung sind^.4 Dies gilt auch für Reinraumkleidung aus hochdichtem Polyester, die von Reinraumwäschereien bereitgestellt wird.

Das IEST-Dokument kann auch dazu beitragen, das beste Kleidungsstück für die jeweilige Anwendung zu finden, indem es die Art von Vliesstoffen beschreibt , aus denen Reinraum-PSA hergestellt werden kann:

• Spinnvlies oder thermische Bindung
• Flash gesponnen
• Schmelze geblasen
• Spinnvlies/Schmelzblasverfahren/Spinnvlies (SMS)
• Folienlaminat
• Mikroporöses ^{Folienlaminat8}

Im IEST-RP-CC003.4 werden Standardtests zur Bewertung der verschiedenen Gewebeeigenschaften festgelegt. In diesem IEST-Dokument werden auch Empfehlungen für die bei der Herstellung von Reinraumkleidung verwendeten Fadenarten und Nähte gegeben. Die Nahtkonstruktion ist ein wichtiger Aspekt bei der Auswahl von Reinraumkleidung für die Verwendung mit HDs. Es wird empfohlen, dass alle Einweg-Reinraumbekleidungsstücke gebundene Nähte haben, um den Träger vor Durchschlag und Permeation an den Nähten zu schützen^.4 Viele in Reinräumen verwendete Einwegbekleidungsstücke werden jedoch mit versäuberten Nähten hergestellt, wodurch der Träger dem Risiko einer Exposition ausgesetzt ist. Gebundene Nähte tragen auch dazu bei, dass die Kleidung fusselarm ist und beim Tragen nicht zur Partikelanzahl in der Umgebung beiträgt.

USP 797 legt die Standards für steriles Mischen fest und schreibt vor, dass alle Mischungen in einer Umgebung der ISO-Klasse 5 durchgeführt werden müssen, und schlägt einen Pufferbereich der ISO-Klasse 7 und einen Vorbereich der ISO-Klasse 7 vor^.3 In Anhang A des IEST-RP-CC003.4 werden die empfohlenen Bekleidungskonfigurationen für verschiedene Reinraumklassen skizziert (Tabelle unten)^.8 Die Bekleidungssystemkonfigurationen müssen für die Reinheit des Raums oder des Mischbereichs bewertet werden, die bei jedem Arbeitsgang erreicht werden soll.

Sobald die technischen Kontrollen festgelegt sind und die Umgebungsklassifizierung in der primären technischen Containment-Kontrolle (C-PEC), z. B. dem Schrank, in dem das Compoundieren durchgeführt wird, und in der sekundären technischen Containment-Kontrolle (C-SEC), z. B. dem Raum, in dem sich die C-PEC befindet, bestimmt wurde⁹Das richtige Maß an PSA-Reinraumkleidung kann für die Verwendung beim Compoundieren steriler gefährlicher Arzneimittel bestimmt werden. Die USP 797 schreibt jedoch vor, dass die Compounding-Kleidung Folgendes umfassen muss: spezielle Schuhe oder Schuhüberzüge, Gesichtsmasken, Kopf- und Gesichtsbehaarung (z. B. Bartüberzüge zusätzlich zu den Gesichtsmasken), einen Kittel mit Ärmeln, die eng um die Handgelenke anliegen und am Hals geschlossen sind, und sterile puderfreie Handschuhe. Das Wort "keine Ausscheidungen" ist beunruhigend, weil es keinen solchen Kittel gibt. Es gibt fusselarme Reinraumkittel und sauber hergestellte Reinraumkittel, die dazu beitragen, dass keine zusätzliche Kontamination durch den Kittel selbst erfolgt, aber einen "nicht fusselnden" Kittel gibt es nicht. Auch hier spielt die Verpackung der erforderlichen Kleidungsstücke eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung einer sauberen Umgebung. Wenn für die Verpackung von Handschuhen, Bouffants und Masken Pappe verwendet wird, ist dies ein Hinweis darauf, dass die Artikel nicht wirklich sauber sind.

Auswahl der Reinraumkleidung

Im Idealfall erfüllt die gewählte Einweg-Reinraumkleidung alle primären Anforderungen der Normen für den Umgang mit sterilen gefährlichen Arzneimitteln: 1. sie erfüllt die PSA-Anforderungen zum Schutz des Arbeiters vor der Exposition gegenüber HDs; 2. sie hat einen validierten Sterilitätssicherungsgrad von ^10-6; und 3. sie wirkt als Barriere, um jegliche Absonderung von menschlicher Haut, Haarzellen, Körperflüssigkeiten und die Ablagerung von Schleim oder Atemwegsrückständen im Compoundierbereich einzuschließen. Das gleiche Kleidungsstück kann dann für die sterile Herstellung von Arzneimitteln und die sterile Herstellung von HDs getragen werden. Der ideale Reinraumkittel hat eine hohe Permeationsrate und eine hohe Filtrationseffizienz von 99,999 %. An dieser Stelle ist es wichtig, zwischen reiner steriler Kleidung und steriler Kleidung zu unterscheiden. Sterilität bedeutet nicht, dass das Kleidungsstück frei von Partikeln ist. Leider sind viele sterile Reinraumkleidung nicht sauber hergestellt und können eine große Menge an Partikelkontamination aufweisen. Sterile Kleidung, die in Umgebungen der ISO-Klasse 5 verwendet wird, sollte dem IEST-Standard für Partikelsauberkeit der Kategorie I entsprechen, damit sie als fusselarm eingestuft werden kann.

Mitarbeiter, die Präparate mit HDs und/oder in aseptischen Umgebungen herstellen, müssen nachweisen, dass sie in der Lage sind, die Kleidungsstücke an- und abzulegen^.3 Die Faltung und Verpackung der sterilen PSA sollte Teil des Entscheidungsprozesses bei der Auswahl eines sterilen Kleidungsstücks sein. Achten Sie auf eine Verpackung, die leicht zu handhaben und zu desinfizieren ist, und auf Kleidungsfalten, die eine minimale Handhabung der Kleidung während des Anziehens ermöglichen, um die Gefahr einer Kontamination durch Fehler des Trägers zu verringern. Die verantwortliche Partei wird sicherstellen wollen, dass die Verpackung der Kleidung nicht nur die Anforderungen der Sterilraumklassifizierung erfüllt, sondern auch die Puffer- und Vorbereiche, die die Kleidung durchlaufen muss, um für das Anziehen bereitgestellt zu werden.

Größere Compounding-Apotheken, die sich als 503b-Outsourcing-Einrichtungen qualifizieren, werden von der FDA reguliert und müssen die Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding of Drugs; C.F.R. 21 §210 und die Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals C.F.R. 21 §211 sowie die entsprechenden USP 795, USP 797 und USP 800 je nach Art des durchgeführten Compoundings erfüllen. Ausgelagerte Compounding-Einrichtungen sind für die Minimierung von Partikelkontaminationen in sauberen Bereichen verantwortlich, in denen Komponenten, formulierte Produkte, Prozessmaterialien, Geräte und Verschlüsse vorbereitet, aufbewahrt oder transferiert werden^.6,7 Darüber hinaus sollte der mikrobielle Gehalt von Artikeln und Komponenten, die anschließend sterilisiert werden, kontrolliert werden. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass Apotheken saubere, sterile Kleidung im Hauptreinraum verwenden und die besten Kleidungsstücke zur Kontrolle der potenziellen Exposition gegenüber gefährlichen Arzneimitteln während des gesamten Herstellungsprozesses bewerten, um diese neuen Vorschriften zu erfüllen.

Bei allen Reinraumanwendungen in der Apotheke, ob steril oder unsteril, ob gefährliche Arzneimittel oder nicht, muss das Personal beim Tragen von Einweg-Reinraumkleidung die Standardarbeitsanweisungen des Unternehmens zum An- und Ablegen der Reinraumkleidung strikt einhalten. Zu einem guten Einkleidungsprotokoll gehören auch die wiederholte Reinigung der Hände, das Abwischen von Verpackungen und Oberflächen sowie kontrollierte Verhaltensweisen im Reinraum und die Reinigung des Reinraums. Wenn sich das Personal nicht an die Standardbetriebsverfahren des Unternehmens hält, sind die Reinräume gefährdet, was die Sicherheit der Mitarbeiter, des Produkts und/oder des Prozesses und letztlich des Verbrauchers beeinträchtigen kann.

Der Apotheker, der Arzneimittel zusammenstellt, ist potenziell über die Augen, durch Einatmen und über die Haut mit Chemikalien in Kontakt. Zusätzlich zu den Einschließungsvorrichtungen als technische Kontrollen ist die PSA entscheidend für die Sicherheit des Apothekers. Da der menschliche Körper Schadstoffe in so großen Mengen produziert, kann die Reinraumkleidung bei längerem Tragen überlastet und ihre Leistungsfähigkeit beeinträchtigt werden. Es wird empfohlen, die Kleidung sofort zu wechseln, wenn sie nass geworden oder verschüttet worden ist. Außerdem wird empfohlen, alle PSA, insbesondere Kittel, Gesichtsmaske und Handschuhe, spätestens alle zwei Stunden zu wechseln^.4

Ziel der erweiterten Vorschriften und Richtlinien ist es, ein höheres Schutzniveau zu bieten und die Wahrscheinlichkeit einer Kreuzkontamination zu verringern. Die Verantwortlichen müssen mit der gebotenen Sorgfalt sicherstellen, dass das richtige Kleidungsstück mit der richtigen Konstruktion und den richtigen Eigenschaften ausgewählt wird. Seien Sie nicht selbstgefällig, indem Sie auf alte Marken zurückgreifen und sich auf die Vertrautheit mit einem gemeinsamen Stoff verlassen. Dies ist keine Garantie für eine geeignete Auswahl an PSA für die spezifischen Anwendungen in Ihrer Apotheke oder für die Einhaltung aktueller und zukünftiger Vorschriften.

Referenzen:

1. FD&C-Gesetz. Bundesgesetz über Lebensmittel, Arzneimittel und Kosmetika. Abschnitt 503(a) 1997.
2. USP <795> Pharmaceutical compounding – nonsterile preparations. Pharmacopeial Forum (PF) 44(3). May – Jun. 2018
3. USP <797> Pharmaceutical compounding – sterile preparations. Pharmacopeial Forum (PF) 44(5). Sept – Oct. 2018.
4. USP <800> Hazardous drugs – Handling in Healthcare Settings. USP 40 – NF 35. Second Supplement. 2017
5. FD&C-Gesetz. Bundesgesetz über Lebensmittel, Arzneimittel und Kosmetika. Abschnitt 503(b) 2013.
6. E-CFR. Code of Federal Regulations. Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding of Drugs; Title 21 F.R. Part 11 §210. November 2018.
7. E-CFR. Code of Federal Regulations. Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals; Title 21 F.R. Part 11 §210. November 2018.
8. IEST-RP-CC003.4 "Überlegungen zu Bekleidungssystemen für Reinräume und andere kontrollierte Umgebungen". 2008
9. Controlled Environment Testing Association. Zertifizierungsleitfaden für sterile Compounding-Einrichtungen CAG-003-2006.

Über die Autoren:

Amy Cianfichi Zielenski ist Cleanroom Business Unit Manager bei Lakeland Industries und leitet den Geschäftsbereich Reinraumbekleidung CleanMax . Sie ist seit über 18 Jahren in der Reinraumbekleidungsbranche tätig. Frau Zielenski ist zu erreichen unter aczielenski@lakeland. com

Jan Eudy ist Beraterin für Reinraum- und Kontaminationskontrolle bei Jan E. Eudy Consulting und verfügt über mehr als 30 Jahre Erfahrung. Sie ist Fellow und Präsidentin-Emeritus des IEST, eingetragene Mikrobiologin beim Nationalen Register für Mikrobiologen und zertifizierte Qualitätsprüferin bei der American Society for Quality. Frau Eudy kann unter janeudy@gmail.com erreicht werden.