美国药典800复方制剂的回顾

作者：Amy Zielenski和Jan Eudy。Amy Zielenski & Jan Eudy

复方制剂药店的规定

The last several years has brought about great attention and even scrutiny on compounding pharmacies and healthcare facilities. A regulatory spotlight has focused on how these trusted businesses protect the safety of their consumers, employees and the environment.  While the guidelines that have existed for decades include recommendations and brief descriptions of suggested Personal Protective Equipment (PPE) to be used when handling hazardous drugs (HD), new soon to be published guidelines such as the “ASHP Guidelines on Handling Hazardous Drugs”, and the United States Pharmocepeial Convention (USP) General Chapter <800> – “Hazardous Drugs – Handling in Healthcare Settings” take the role of PPE even further.  The need for best practices to mitigate the risk of exposure to hazardous drugs is now recognized at every point of the process of handling hazardous drugs, not only during the administering and compounding of the HD but also the manufacturing, receipt, storage, transport and disposal.

联邦食品、药品和化妆品法案第 503a 节中提到的传统复方药店1 在评估其应用的个人防护设备时，必须遵守 USP 795 "药物配制--非无菌制剂 "2；USP 797 "药物配制--无菌制剂 "3；以及 USP 800 "危险药物--医疗机构中的处理 "4。根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 503b 条的规定，那些从事大量外包业务的复合药店5 也必须遵循《药品生产、加工、包装或持有的现行良好生产规范》(C.F.R. 21 §2106) 和《成品药的现行良好生产规范》(C.F.R. 21 §2117) 以及上述的 USP 标准。

USP 795的内容包括哪些？

对于从事没有任何危险药物的非无菌应用的配制人员来说，作为PPE穿戴的服装实际上是在保护正在配制的制剂和清洁的环境。USP 795对所需的服装提供了有限的信息，但包括使用发套、口罩和手套。 幸运的是，环境科学与技术研究所已经公布了洁净室服装的推荐做法。IEST-RP-CC003.4 "洁净室和其他受控环境的服装系统考虑因素 "是复方药店试图满足USP标准中PPE服装要求的宝贵资源。

非无菌清洁配制环境的最佳穿戴规范是，在进入清洁环境之前，先三次踩在粘垫上清洁鞋子，然后在工作鞋上穿上鞋套。此外，还需要使用发罩（也称为蓬松帽）罩住所有头发，在戴上非无菌无粉手套之前彻底清洁双手，并穿上清洁制造的、限次性耗材洁净室工作服。需要注意的是，服装有工业版本和洁净室版本。蓬松帽应为旨在减少起毛和脱落的洁净室蓬松帽，口罩也是如此。口罩和蓬松帽应与洁净室兼容，并用塑料包装，而不是纸板包装，以减少潜在的污染物。工作服应采用清洁制造，具有包边接缝和正面拉链，以减少穿着者身上可存活和不可存活的颗粒突破的可能性。优质服装应符合IEST-RP-CC003.4 I类颗粒洁净度，并且在穿着时不会将大量颗粒带入清洁环境。限次性服装应单独包装，以防止在储存和穿戴过程中受到污染。

USP 800中包括哪些内容？

USP 800 的一部分专门针对使用危险药物时所需的 PPE。但是，药房和医疗机构有责任根据他们使用的 HD 进行自己的风险评估。IEST-RP-CC003.4 可以为指定的专业人员提供指导，该专业人员负责制定正确的 PPE，作为处理 HD 时所需的安全计划的一部分。 IEST 推荐实践 CC003.4 文件建议，在为您的特定应用选择限次性、一次性使用的洁净室服装时，应评估服装的以下方面：

• 活性和非活性粒子的清洁度
• 静电特性
• 耐用性
• 舒适
• 不透明性
• 颗粒过滤效率
• 微生物的渗透
• 化学品兼容性
• 流体阻力

美国测试与材料协会有一个测试化疗手套的标准（ASTMD-6978-05）（2013年），专门针对化疗药物和暴露时间。 目前，还没有关于洁净室服装上危险药物渗透的此类标准。 然而，USP 800规定，PPE服装应抵御HD的渗透性，布大衣、外科手术服、隔离衣或其他吸收性材料不适合作为防护外衣^。

IEST文件还可以通过概述洁净室个人防护设备可能采用的无纺布类型，帮助澄清个人应用的最佳服装。

• 纺粘或热粘
• 闪光旋转
• 熔融吹制
• 纺粘/熔喷/纺粘(SMS)
• 薄膜层压板
• 微孔薄膜层压板⁸

IEST-RP-CC003.4 确定了评估面料不同性能的标准测试。 此 IEST 文件还建议了洁净室服装结构中使用的线和接缝类型。接缝结构是在选择用于处理高危害药物的洁净室服装时的一个重要考虑因素。建议所有限次性、一次性洁净室服装都采用包边接缝，以保护穿着者免受接缝处的渗透。⁴ 但是，许多用于洁净室的限次性服装都是用平缝接缝制造的；因此，使穿着者面临暴露的风险。 包边接缝还有助于服装具有低掉毛性，并且在穿着时不会增加环境中的颗粒数。

USP 797规定了无菌复配的标准，并规定所有复配必须在ISO 5级环境中进行，并建议采用ISO 7级缓冲区和ISO 7级前区^。3在IEST-RP-CC003.4的附录A中，概述了不同等级洁净室的推荐服装配置（如下表）^。

一旦确定了工程控制措施，并确定了遏制--主要工程控制（C-PEC）（例如，进行复合物的柜子）和遏制--次要工程控制（C-SEC）（例如，C-PEC所在的房间）的环境分类。⁹；可以确定用于无菌危险药品复配的PPE洁净室防护服的适当水平。但是，USP 797规定，复方制剂服装必须包括以下内容：专用鞋或鞋套、口罩、头部和面部毛发套（例如，除口罩外还有胡须套）、袖子紧贴手腕且颈部封闭的无脱落长袍，以及无菌无粉手套。无脱落 "这个词令人不安，因为不存在这样的长袍。有低绒毛的洁净室防护服和清洁制造的洁净室防护服，有助于确保防护服本身不产生额外的污染，但 "不脱落 "的防护服并不存在。 同样，所需服装的包装在保持清洁环境方面起着重要作用，如果手套、花束和口罩的包装使用纸板，则表明这些物品并非真正清洁。

选择洁净室服装

理想情况下，选择的限次性洁净室服装应满足处理无菌危险药物标准的所有主要要求：1. 满足个人防护装备要求，以保护工人免受HDs的侵害；2. 具有经验证的10^-6无菌保证水平；3. 充当屏障，以截留任何人体皮肤、毛发细胞、体液的脱落以及粘液或呼吸残留物沉积到混合区域。 然后，可以为无菌混合和HD的无菌混合穿着相同款式的防护服。理想的洁净室服装将具有较长的渗透率和99.999%的高过滤效率。在这一点上，区分清洁无菌服装和无菌服装非常重要。 无菌并不意味着服装没有颗粒。不幸的是，许多无菌洁净室服装不是清洁制造的，并且可能含有大量的颗粒物污染。 在ISO 5级环境中使用无菌服装应符合IEST I类颗粒清洁度标准，因此它们符合低掉毛标准。

在无菌环境中使用HD的员工必须证明有能力穿戴和脱下这些服装^。3无菌PPE的折叠和包装应该是选择无菌服装的决策过程的一部分。 寻找易于处理和消毒的包装；寻找在穿戴过程中支持最小限度处理服装的服装褶皱，以减少穿戴者错误造成污染的可能性。 负责任的一方将希望确保防护服的包装不仅支持无菌室分类的要求，而且支持服装必须经过的缓冲区和前置区，以便为防护服进行分期。

有资格成为 503b 外包机构的大型复方药房受 FDA 监管，必须符合《药品生产、加工、包装或持有的现行良好生产规范》(C.F.R. 21 §210) 和《成品药的现行良好生产规范》(C.F.R. 21 §211) 以及根据所进行的复方类型制定的适当的 USP 795、USP 797 和 USP 800。外包复方制剂机构有责任在准备、持有或转移组件、配制产品、加工中的材料、设备和封闭物的清洁区域内尽量减少颗粒污染物^。 至关重要的是，药店要在主要的洁净室中使用洁净无菌服装；并评估最佳服装，以控制整个生产过程中对危险药品的潜在接触，帮助满足这些新的任务。

在所有混合药房洁净室应用中，无论是无菌还是非无菌，无论是否为危害性药物，当穿戴限次性洁净室服装时，操作员必须严格遵守公司关于穿脱洁净室服装的标准操作程序。良好的穿戴规程还应包括重复的手部消毒、擦拭包装和表面区域，以及控制洁净室内的行为和清洁洁净室。如果操作员未能遵守公司的标准操作程序，洁净室将受到影响，这可能会损害员工、产品和/或流程的安全性，并最终损害消费者的安全。

复方制剂药剂师有可能通过眼睛、吸入和皮肤途径接触化学品。除了作为工程控制的隔离装置外，个人防护设备对保持药剂师的安全至关重要。 由于人体产生大量的污染物，如果长时间穿着洁净室服装，可能会使其不堪重负，其性能的完整性也会受到影响。 建议如果服装变湿或暴露在溢出物中，应立即换掉。还建议每两小时最多更换一次所有个人防护设备，特别是防护服、面罩和手套^。

扩展的法规和指南的目的是提供更高级别的防护，并降低交叉污染的可能性。负责任的各方需要尽职尽责，以确保选择具有适当结构和属性的合适服装。 不要因为使用传统品牌和依赖于对常见面料的熟悉而沾沾自喜。它不能保证为您的药房的特定应用或满足当前和即将出台的法规选择合适的个人防护装备。

参考文献。

1. FD&C法案。联邦食品、药品和化妆品法。1997年第503（a）条。
2. USP <795> Pharmaceutical compounding – nonsterile preparations. Pharmacopeial Forum (PF) 44(3). May – Jun. 2018
3. USP <797> Pharmaceutical compounding – sterile preparations. Pharmacopeial Forum (PF) 44(5). Sept – Oct. 2018.
4. USP <800> Hazardous drugs – Handling in Healthcare Settings. USP 40 – NF 35. Second Supplement. 2017
5. FD&C法案。联邦食品、药品和化妆品法。2013年第503(b)条。
6. E-CFR。联邦法规法典》。药品制造、加工、包装或持有的现行良好生产规范；Title 21 F.R. Part 11 §210。2018年11月。
7. E-CFR。联邦法规法典》。成品药的现行良好生产规范；标题21 F.R. Part 11 §210。2018年11月。
8. IEST-RP-CC003.4 "洁净室和其他受控环境中的服装系统考虑因素"。2008
9. 受控环境测试协会。无菌混料设施认证指南CAG-003-2006。

关于作者。

Amy Cianfichi Zielenski是Lakeland Industries的洁净室业务部门经理，并负责CleanMax 洁净室服装部门。她在洁净室服装行业已经工作了18年以上。可以通过aczielenski@lakeland.com联系Zielenski女士。

Jan Eudy是Jan E. Eudy咨询公司的一名洁净室和污染控制顾问，拥有30多年的经验。 她是IEST的研究员和前任主席，是国家微生物学家登记处的注册微生物学家，是美国质量协会的认证质量审计员。 Eudy女士的联系方式是：janeudy@gmail.com